糖皮质激素治疗类风湿关节炎,药物剂量和联

类风湿关节炎(RA)主要因患者的免疫功能异常导致炎性递质及因子的释放与由此引发的滑膜炎、血管炎，存有较高的致残率。选择科学有效的治疗药物对RA患者进行及时的治疗具有重要意义。近年来随着研究的深入，临床上对RA患者的治疗强调达标治疗及个体化治疗，治疗药物中除了包含传统缓解病情的抗风湿药物(DMARD)，生物制剂及靶向小分子治疗药物等，RA治疗药物的研发取得了较大的进展，糖皮质激素的应用理念也发生了变化。激素与DMARDs联用比单用DMARDs能更快控制RA患者的疾病活动度，减缓骨质破坏。但栗占国教授认为，我国本来就存在滥用激素的现象，用激素治疗RA患者时不宜更宽松，应详细向患者介绍激素的作用以及可能出现的不良反应，定出具体的减停方案，避免长期使用。糖皮质激素（GC）治疗与临床上很多疾病关系密切，其治疗时间、剂量、临床使用方案、实验研究以及新剂型的开发是国内国外长期研究追踪热点。

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糖皮质激素在RA中的临床应用

1.1低剂量糖皮质激素安全有效

GC因其强效的抗炎作用，广泛应用于许多疾病，如RA、癌症、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺疾病脑肿胀和多发性硬化症。然而，由于严重的副作用(肾上腺功能不全、高血糖、库欣综合征、骨质疏松、Charcot关节病等)，重复使用和（或）高剂量使用往往是不可取的。这些副作用恶化时，GC治疗是在长期给予重复高剂量。这些并发症往往是由于全身广泛分布的GC受体所致。大量临床研究均已证明，给予RA患者中大剂量GC治疗，虽可加速对于患者的病情的控制，但长期应用治疗会对患者产生较大的毒性。

Marlies等的研究结果显示，低于5mg的GC剂量与死亡风险的增加无关。同时发现在RA早期，使用一种疾病修饰药物和最初的中剂量GC治疗方案(7.5但≤30mg强的松剂量)与疾病治疗药物和最初高剂量GC(30mg强的松剂量)相比，疗效不差，并多次被证明比甲氨蝶呤单药治疗更有效。Yang等发现，长期低剂量GC治疗与RA患者肝相关死亡率无关，可能是风湿科医生常用抗病毒治疗导致。关于GC暴露和死亡率，存在一些因疾病严重程度而造成的影响。想要充分解释结果，需要非常大的样本进行调查研究或者有针对性的研究来进一步研究这一关系。

特别是针对病情短于一年者，早期治疗时给予GC用药可有效控制类RA患者的破坏性进展。GC治疗RA能够对基质金属蛋白酶、炎症因子的释放进行抑制，进而促进患者预后的改善。同时，针对早期RA患者以低剂量用药可有效促进患者晨僵、关节肿胀等症状的缓解，降低红细胞沉降率（ESR）与C反应蛋白（CRP）等炎症指标水平，且不会增加患者的胃肠道与水肿等不良反应。已有研究证明低剂量GCs对心血管事件无过多影响，对BMD无影响。

1.2糖皮质激素对血糖、血脂代谢影响

GC治疗引起的常见副作用是高血糖和胰岛素抵抗。GC驱动肝脏糖异生和拮抗胰岛素介导的葡萄糖处理引起的高血糖。然而，关于口服GC治疗是否会在某种程度上导致糖尿病（DM）的发生，这是一个潜在的不可逆转的事件。重要的是，没有研究考虑剂量、时间、GC使用时机和DM的风险。王凌等分析RA患者服用低剂量GC后对其糖代谢造成的影响可见，活动期RA患者经低剂量GC用药治疗3个月~半年后，患者的空腹血糖水平、餐后2h血糖水平、糖化血红蛋白水平、胰岛素水平均没有出现显著的变化，故可见针对RA患者以低剂量GC用药后不会对其糖代谢造成明显的影响。

关于血脂异常在未治疗的RA中已被描述，并在治疗后经疾病修饰抗风湿药物或GC改善。然而，人们普遍认为GC对脂质代谢有不利影响。在女性RA患者中GC治疗组血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白水平均无明显升高。在RA患者中，小剂量GC治疗与HDL-c升高有关，而不增加LDL-c或甘油三酯，这些脂质变化总体上被认为是有利的。

1.3糖皮质激素治疗RA对骨质的影响

关于GC的副作用方面，许多研究已经研究了GC对RA患者骨折风险的影响。尽管如此，关于风险的大小还没有明确的共识。目前的分析方法不允许考虑GC治疗的剂量、持续时间，从而妨碍明确了解患者的骨折风险及其个别治疗模式。Park等报道显示RA患者骨质疏松发生率是正常人的2倍。

目前对RA患者发生骨质疏松的机制尚未完全明确，一般认为与患者年龄、病程和疾病活动有关，尤其是GC的使用大大增加了骨质疏松的发生。近年来不少国外研究发现,长期应用小剂量GC治疗RA有益处,并可能有延缓骨质破坏的作用。GC主要通过作用于再生和愈合周期中的关键功能而影响骨骼健康和骨折风险。GC已被证明同时影响破骨细胞和成骨细胞的功能，导致骨修复中断。这种对骨重塑的影响削弱了骨骼，使其更加脆弱，骨折风险更高。骨骼的脆性也导致骨矿物质的减少。骨骼的脆性还会导致GC治疗者的骨密度降低。GC对骨折风险的影响可能与剂量、暴露时间、给药之间的潜伏期、对骨再生的影响以及暴露后的恢复有关。

对GC副作用的