治疗银屑病关节炎,托法替布可更快达到初始

摘要

背景：本研究检查了接受托法替布、阿达木单抗或安慰剂改用托法替布治疗活动性银屑病关节炎患者达到初始治疗反应的时间。

方法：数据来自两项Ⅲ期研究，OPALBroaden（12个月）和OPALBeyond（6个月）。患者接受每日两次（BID）托法替布5或10mg，每2周一次（仅限OPALBroaden）阿达木单抗40mg，或安慰剂在第3个月转为托法替布5或10mgBID。根据健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI；≥0.35分改善）、慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F；≥4分改善）、银屑病关节炎疾病活动评分（PASDAS，基线后评分≤3.2且比基线改善1.6分）和最小疾病活动（MDA；满足7条标准中的至少5条）综合指标评估从基线到预先定义的具有临床意义的初始反应的时间。

结果：在OPALBroaden中，接受托法替布5mgBID、托法替布10mgBID或阿达木单抗治疗的患者达到初始HAQ-DI评分反应的中位时间分别为29、53和30天，而在第3个月由安慰剂转换为托法替布5mgBID和10mgBID的中位时间分别为天和天。在所有研究中，与其他组（84~92天）相比，接受托法替布5mgBID的患者到达初始FACIT-F总分反应的中位时间（31天）更短。在OPALBroaden扩展研究中，托法替布/阿达木单抗组达到初始反应的中位时间约为11（MDA）/6~9个月（PASDAS）。

结论：该分析表明，随时间推移，托法替布对大多数患者报告和临床终点有效，与从安慰剂转为托法替布的患者相比，接受托法替布的患者获得初始、具有临床意义的反应时间更短。

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背景

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银屑病关节炎（PsA）是一种慢性全身性疾病，其特征是炎症性关节炎、肌腱端炎、趾炎、轴性疾病和具有皮肤表现。PsA的复杂性和异质性通常会导致诊断延迟，这可能会对外周关节破坏和长期身体机能方面的预后产生负面影响。观察性数据表明，从疾病发作到第一次风湿病评估开始的中位延迟时间为12个月，一些患者等待2年才能进行首次评估。临床指南和倡议，如严格控制银屑病关节炎（TICOPA）协议，优先考虑PsA疾病活动的早期检测和靶向治疗管理，这可以改善患者在症状控制、健康相关生活质量和关节保护方面的结果。实现疾病严重程度的快速且具有临床意义的改善对于医生和患者同样重要。PsA患者应优先考虑缓解症状（尤其是减轻疼痛），减少疾病对日常生活的影响，减缓疾病进展，而这些都可以通过及时诊断和早期治疗来更好地实现。

鉴于PsA的多因素性质，将多个疾病领域归于单一结果测量的复合终点优于单独评估症状领域。银屑病关节炎疾病活动度评分（PASDAS）和最小疾病活动度（MDA）是用于检查PsA疾病活动度随时间变化的综合指标，其反应性已在接受托法替布治疗的PsA患者群体中得到证实。

托法替布是一种口服Janus激酶抑制剂，用于治疗PsA。口服托法替布5或10mg每日两次（BID）或阿达木单抗40mg每2周一次皮下给药（Q2W）的有效性和安全性已在对常规合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）（OPALBroaden）或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）（OPALBeyond）反应不足的活动性PsA患者中得到证实，并在长期扩展研究（OPALBalance，NCT）中进行了调查。在3个月内，托法替布在减少疾病活动方面比安慰剂更有效。对这些数据的事后分析表明，在托法替布启动后2~4周内，患者报告的结果有所改善。在PsA或类风湿关节炎患者使用托法替布后2周就观察到疼痛参数快速和持续改善。然而，OPALBroaden并非旨在评估托法替布和阿达木单抗之间的优效性或非劣效性；因此，只提供了数值比较。

最早可在治疗开始3个月后预测PsA特定治疗的治疗反应，这强调了及时评估和调整疾病管理方法的重要性，如有必要，可通过减少疾病活动来优化患者预后。此外，一些监管系统（例如国家健康与护理卓越研究所）使用3个月的时间框架来评估药物的功效。在考虑PsA治疗方案时，明确对治疗产生有临床意义反应的预期时间范围以及比较药物类别之间数据的可用性对于临床医生具有重大价值。这项对来自OPALBroaden和OPALBeyond数据的事后分析检查了在接受托法替布、阿达木单抗或安慰剂转换为托法替布治疗的活动性PsA患者中，达到对特定患者报告结果和临床措施具有临床意义的治疗反应的时间。

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材料和方法

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研究设计和患者人群

这项事后反应时间分析的数据来自两项针对活动性PsA患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究：OPALBroaden（n=；NCT；为期12个月）和OPALBeyond（n=；NCT；为期6个月）。在这两项研究中，患者年龄18岁（台湾地区≥20岁），并且在至少6个月前曾被诊断为PsA，符合银屑病关节炎分类标准（CASPAR）。根据研究，患者之前对至少一种csDMARD反应不足，并且未使用过TNFi（OPALBroaden），或者对至少一种TNFi（OPALBeyond）反应不足。

患者被随机分配至托法替布5mgBID、托法替布10mgBID、阿达木单抗40mgQ2W皮下注射（仅OPALBroaden），或在第3个月由安慰剂转为托法替布5或10mgBID。在两项研究中，所有患者均接受稳定剂量的单一csDMARDs。值得注意的是，阿达木单抗和托法替布之间的直接比较是不可能的，因为OPALBroaden和OPALBeyond不能进行积极治疗之间的非劣效性或优势性比较。

评估

根据预先定义的定义评估从基线到初始响应的时间（以天为单位）。在基线后0.5、1、2、3、4、6个月以及第9和第12个月（仅OPALBroaden）测量健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）评分，HAQ-DI从基线改善（降低）≥0.35分认为有治疗反应。所有其他结果均在第1、3和6个月（两项研究）以及第9和第12个月（仅OPALBroaden）进行测量。慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）总分从基线增加≥4分，认为有治疗反应。

MDA综合评分反应（是/否）要求患者满足以下7项标准中的至少5项：压痛关节数≤1、肿胀关节数≤1、银屑病面积和严重性指数（PASI）评分≤1或受影响的体表面积≤3%，患者对关节炎疼痛的评估[视觉模拟评分（VAS）]≤15mm，患者关节炎的总体评估（VAS）≤20mm，HAQ-DI评分≤0.5，或触痛点（使用Leeds附着点指数）≤1。最后，对PASDAS3.2的患者进行分析，基线后PASDAS评分≤3.2和较基线降低1.6分被认为有治疗反应。

统计分析

使用Kaplan-Meier方法对OPALBroaden和OPALBeyond数据集分别进行时间-反应分析，在最后一次观察访问时对患者进行审查。根据Kaplan-Meier分析估计治疗组从基线到初始反应的中位时间（以天为单位）（即50%的患者在此时间之前会有反应，50%的患者会在此时间之后有反应），当反应时间曲线达到中线以下时，中值时间不可估计。还估计了治疗组从基线到初始反应的第25个百分位的时间（即25%的患者在此时间之前会有反应，75%的患者会在此时间之后有反应）。

对数秩（Mantel-Haenszel）检验用于比较各治疗组初始反应曲线的时间。P≤0.05视为具有统计学显著差异，具有统计学意义的结果表明，至少两个治疗组在初始反应曲线的时间上是不同的。

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结果

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健康评估问卷-残疾指数评分反应

在OPALBroaden中，与由安慰剂治疗3个月（约90天）再转为托法替布5和10mgBID（约4~5个月，分别为和天）治疗的患者相比，接受托法替布5mgBID和阿达木单抗治疗的患者（约1个月，29~30天）、接受托法替布10mgBID的患者（53.5天）达到初始HAQ-DI评分反应的中位时间更短（P0.01；图1a）。在OPALBeyond中，观察到类似的趋势，其中托法替布5mgBID的初始HAQ-DI评分反应的中位时间约为1个月（37天）（图1b）。

在所有研究中，托法替布5或10mgBID组和阿达木单抗治疗组（15~16天）以及由安慰剂改用托法替布10mgBID组患者达到初始HAQ-DI评分反应第25个百分位的时间相似（29~30天）。在由安慰剂改用托法替布5mgBID的患者中，OPALBroaden（55天）达到初始HAQ-DI评分反应第25个百分位的时间比OPALBeyond（16天）长。

图1OPALBroaden（a）和OPALBeyond（b）中达到初始HAQ-DI评分响应的时间

慢性病治疗功能评估-疲劳总分反应

在OPALBroaden和OPALBeyond中，尽管治疗组之间的差异为在这两项研究中均不显著（P0.05，图2），但与其他治疗组（约3个月，84~92天）相比，接受托法替布5mgBID的患者（31天）可更快达到初始FACIT-F总分反应（图2）。托法替布5或10mgBID和阿达木单抗治疗组（29天）以及由安慰剂改用托法替布5或10mgBID（分别为30.5和29.5天）组患者达到初始FACIT-F总分反应第25个百分位的时间相似。

图2OPALBroaden（a）和OPALBeyond（b）

达到初始FACIT-F总分响应的时间

最小的疾病活动反应

总体而言，OPALBroaden或OPALBeyond治疗组之间在初始MDA响应时间上没有统计学差异（P0.05，图3）。在OPALBroaden中，最初接受托法替布或阿达木单抗的患者达到初始MDA反应的中位时间约为11个月（~天）（图3a）。与接受安慰剂并在第3个月改用托法替布5或10mgBID的患者相比，自基线以来接受积极治疗的患者似乎更有可能在前3个月内出现初始MDA反应（图3a）。在所有研究中，托法替布5或10mgBID和阿达木单抗治疗组（85~96天）以及由安慰剂改用托法替布10mgBID（天）组患者达到初始MDA反应第25个百分位的时间相似。在由安慰剂改用托法替布5mgBID的患者中，OPALBroaden（天）达到初始MDA反应第25个百分位的时间比OPALBeyond（天）更长。

图3OPALBroaden（a）和OPALBeyond（b）

达到初始MDA响应的时间

银屑病关节炎疾病活动评分反应

总体而言，治疗组的初始PASDAS反应时间在OPALBroaden或OPALBeyond中均无显著差异（P0.05，图4）。与接受安慰剂3个月改用托法替布的患者相比，从基线开始接受托法替布或阿达木单抗（仅OPALBroaden）的患者似乎更有可能在前3个月内出现初始PASDAS反应（图4）。在OPALBroaden中接受托法替布或阿达木单抗的患者达到初始PASDAS反应的中位时间为6~9个月（~天）（图4a）。在OPALBeyond中，接受托法替布10mgBID或由安慰剂改用托法替布的患者达到初始PASDAS反应的中位时间约为6个月（~天）（图4b）。在所有研究中，托法替布5或10mgBID和阿达木单抗治疗组（85~90天）以及由安慰剂改用托法替布5或10mgBID（~天）组患者达到初始PASDAS反应第25个百分位的时间相似。

图4OPALBroaden（a）和OPALBeyond（b）

达到初始PASDAS响应的时间

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讨论

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这项对来自Ⅲ期OPALBroaden和OPALBeyond研究数据的事后分析在接受托法替布、阿达木单抗或由安慰剂改用托法替布的患者中检查了特定的患者报告结果（HAQ-DI和FACIT-F）和PsA疾病活动的复合指标（MDA和PASDAS）。

先前对托法替布治疗PsA患者研究数据的分析表明，在治疗开始后3个月内出现了多个临床领域的反应，并且在2~4周内患者报告的结果和疼痛参数有统计学意义的改善。这与在PsA人群中使用其他DMARDs（如赛妥珠单抗）的研究一致，早期的疾病活动和临床反应被证明可以预测实现后期治疗目标的可能性。这种“有意义的”反应，虽然不是治疗目标，但可以反映在治疗过程中进一步实现目标反应的可能性。因此，明确判断核心疾病结果变量变化的时间框架，然后将其用作临床决策的依据，具有实用价值。

在这项研究中，在接受托法替布或阿达木单抗治疗的活动性PsA患者中，在功能能力和疲劳（由HAQ-DI和FACIT-F总分确定）、疾病活动性（由MDA和PASDAS确定）方面达到初始反应的中位时间和第25个百分位时间相似。作为患者和医生感知的疾病状态和残疾进展变化的代表性指标，MDA和PASDAS复合指标的有效性已在PsA患者中得到证实。对于MDA，在OPALBroaden中，接受托法替布或阿达木单抗的患者达到初始反应的中位时间约为11个月，也就是说，50%的患者在治疗的前11个月内经历了最初的MDA反应。对于PASDAS，在OPALBroaden中患者达到初始反应的中位时间更快，为6~9个月。从达到初始评分反应的第25个百分位时间来看，MDA和PASDAS复合指标之间没有这种差异，接受托法替布或阿达木单抗的患者大约需要3个月才能达到反应标准。

总体而言，在这两项研究中，与接受其他治疗的患者相比，接受托法替布5mgBID治疗的患者在功能能力和疲劳方面能更快地达到初始反应，尽管组间差异不显著；然而，这与OPALBroaden和OPALBeyond数据集的主要分析相反，在这些数据集中，在托法替布5和10mgBID剂量之间未观察到基线变化幅度的数值差异。这可能是由于样本量或分析所用的统计方法有所差异，或者可能与托法替布剂量耐受性差异有关。有趣的是，在OPALBroaden中，在第3个月从安慰剂转为托法替布5mgBID的患者比转为托法替布10mgBID的患者达到初始反应所需的时间更长（就HAQ-DI和MDA以及第25个百分位时间而言）。这可能是这些患者最初疾病持续存在的结果，一旦患者接受积极治疗，就会对更高剂量的托法替布产生更快的反应。此外，与一直接受托法替布的患者相比，从安慰剂转换为托法替布的患者达到初始反应的时间更长，这表明在对csDMARDs缺乏反应的情况下，最好立即转换为积极的先进疗法。

PsA中的时间-反应分析表明，目标域的性质和预期的响应水平可能会影响实现响应的速度。例如，如果反应以触痛或肿胀的关节计数或PASI评分为标准，则大多数患者在治疗开始后3个月内对TNFi治疗有反应。基线患者特征（更高的压痛关节数和更差的患者报告结果）也已被证明会影响PsA中对治疗的反应。因此，反应时间预计会受到目标域、预期响应水平、患者基线特征和疾病活动的影响。

这项分析受到几个因素的限制。首先，需要注意的是，时间-反应分析是探索性的，并且受到原始研究时间框架的限制。OPALBroaden和OPALBeyond并非旨在比较时间-反应结果，因为患者是根据诊疗方案确定的固定就诊时间表进行评估的。访问次数有限可能意味着错过了初始反应事件，并可能导致更难以解释的不均匀的Kaplan-Meier曲线。此外，安慰剂比较仅适用于第3个月，这在时间-事件分析中价值有限。阿达木单抗和托法替布之间的直接比较是不可能的，因为OPALBroaden和OPALBeyond不能进行积极治疗之间的非劣效性或优势性比较。MDA和PASDAS等综合评分由多个领域和各种患者报告结果、临床结果测量组成，可能需要超过6或12个月的观察期才能记录有临床意义的反应。其他对接受阿达木单抗或高剂量苏金单抗的PsA患者的研究报告称，治疗6~24个月后MDA的反应率为35%~45%。

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结论

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总之，这项对OPALBroaden和OPALBeyond研究数据的事后分析证明了，托法替布5和10mgBID随着时间推移对各种临床终点的疗效，与在第3个月从安慰剂转换为托法替布的患者相比，接受托法替布的患者达到初始、有临床意义的反应时间更短。在OPALBroaden中观察到托法替布和阿达木单抗之间的数值相似性。我们的研究结果为医生提供了托法替布何时可以达到预期有临床意义反应的依据。考虑到上述限制，该分析的结果应被视为探索性的，因此需要未来的研究来确认。

引用文献：GladmanDD,CoatesLC,WuJ,etal.Timetoresponseforclinicalandpatient-reportedout