类风湿关节炎治疗也要拒绝ldquo9

　

引言

“”是指早上9点上班、晚上9点下班，并且一周工作6天，揭示“超时超量”的工作现状。衍生到药物的“”，即药物超时超量、不合理应用，这有可能对人体产生伤害，尤其是不良反应风险，比如类风湿关节炎患者长期大剂量应用糖皮质激素。

80多年前，糖皮质激素的治疗价值被发现，并于年被首次用于类风湿关节炎的治疗。因其在改善类风湿关节炎患者关节肿痛症状方面表现出的超强能力，~年的十年间，糖皮质激素成为类风湿关节炎治疗的主要药物。但是，当糖皮质激素的不良反应被逐渐认识后，其应用价值受到了质疑。目前，随着新型药物的出现，糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的地位和价值是如何？应该如何合理应用糖皮质激素？如何破解糖皮质激素减停难题？

上海医院风湿免疫科姜林娣教授在第二届PIIC会议的专题报告中，围绕上述问题，全面解读了类风湿关节炎治疗中激素的合理应用。

一

类风湿关节炎治疗中该不该用糖皮质激素？

姜教授在报告中，将糖皮质激素的应用形象地比作是“一把双刃剑”，即在发挥积极治疗作用的同时，也会伴随一系列对多器官系统的影响，例如免疫抑制作用导致感染的发生，此外还包括高血压、高血糖、高血脂、骨质疏松等（图1）。但是，姜教授强调，这些不良反应的发生与使用的剂量存在一定的相关性，长期大剂量使用是导致不良反应发生的主要原因。

图1糖皮质激素应用的获益与不良反应

事实上，糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的作用在上世纪80年代又重新获得了评价。目前，研究已经证明，在类风湿关节炎治疗中，糖皮质激素联合改善病情抗风湿病药物（DMARDs）可以改善类风湿关节炎症状/体征（肿、痛、晨僵等），延缓放射学进展，提高生活质量，且优于单用DMARDs。

另一方面，研究者们也对糖皮质激素的应用剂量和时间与不良反应的关系进行了系统研究。Wilson等利用英国临床实践研究数据库的数据分析结果表明，随着糖皮质激素剂量的增加，类风湿关节炎患者的糖尿病、骨质疏松、缺血性卒中或心肌梗死等合并症风险显著增加（图2）。Saag等的一项研究则证明，糖皮质激素不良反应的发生不仅与使用剂量相关，同时还与使用时间相关联（图3）。Louveau等在例类风湿关节炎患者中评价了糖皮质激素应用的时间长短及剂量大小与患者放射学进展的关系，结果发现高剂量和长疗程的糖皮质激素治疗与类风湿关节炎放射学进展的高风险反而显著相关。强的松20mg/d用药3个月，5年内放射学进展风险增高3.87倍（图4）。

图2随着糖皮质激素使用剂量的增加，多种并发症风险增加

图3糖皮质激素应用的不良反应与时间和剂量都相关

图4强的松治疗类风湿关节炎患者3个月，放射学进展风险增高3.87倍

因此，糖皮质激素可以用于改善活动期类风湿关节炎关节症状和破坏，但是需要警惕不合理应用带来的全身多重不良反应、关节损伤加重等风险。

二

如何合理应用糖皮质激素？

姜教授指出，我国糖皮质激素不合理应用的现状不容乐观，其中超时超量问题依然突出。在我国，40.6%的类风湿关节炎患者接受过糖皮质激素的治疗；其中11.3%的患者为仅接受糖皮质激素治疗，而未联合传统DMARDs（csDMARDs）或生物制剂；70%的患者使用糖皮质激素的疗程过长（6个月）；5.9%的患者使用较大剂量治疗。

那么究竟应该如何合理应用糖皮质激素治疗类风湿关节炎？中国及欧洲的新版指南均给出了应用标准，可以作为临床治疗参考。

年中国类风湿关节炎诊疗指南推荐意见特别提出：

中/高疾病活动度的类风湿关节炎患者建议csDMARDs联合糖皮质激素治疗以快速控制症状。

治疗过程中应密切监测不良反应。

不推荐单用或长期大剂量使用糖皮质激素。

EULAR类风湿关节炎及其他炎症关节病患者心血管疾病管理指南中对于糖皮质激素的应用给出了基本原则：

对于长期治疗，糖皮质激素的剂量应该保持在最低量。

如果疾病缓解或者疾病活动度低，应该考虑逐渐减少糖皮质激素的使用。

应定期检查以确认是否需要继续使用糖皮质激素。

EULAR更新的类风湿关节炎指南对糖皮质激素的应用时机、剂量及疗程给出了建议，推荐糖皮质激素可以用于起始/桥接治疗，但需注意大剂量激素应用时的使用时间。具体如下：

时机：起始或调整csDMARDs时，短期使用糖皮质激素。

剂量：大量证据显示7.5mg/d或累积剂量达到40g会增加总体和心血管死亡率。应避免长期应用糖皮质激素，尤其是剂量5mg/d。

减量：临床情况允许时，尽可能快速减量（3个月内，最长6个月）。治疗达标后首先要考虑减量激素，随后是生物制剂，csDMARDs需要长期维持。

因此，临床医生需要避免长期、大剂量使用糖皮质激素治疗类风湿关节炎，同时获得持续缓解或低疾病活动度时，需积极考虑减量或者停药。

三

JAK抑制剂托法替布有助于减停糖皮质激素

姜教授指出，在临床实践中，要想减停糖皮质激素还取决于DMARDs的疗效，由于传统药物疗效有限，我们仍然面临糖皮质激素减停药的难题。新型JAK抑制剂托法替布的应用为破解这一难题带来了生机。

两项托法替布临床研究（类风湿关节炎ORALSequel和A研究）的数据分析显示，部分患者停用激素托法替布仍然能保持较好的疗效。在基线资料可比的前提下，停用激素或维持激素治疗第3年时，停用激素组患者的临床疾病活动指数（CDAI）缓解比例以及达标患者（CDAI缓解+CDAI低疾病活动度）比例稍高于激素维持治疗组（图5）。

图5是否停用激素并不影响托法替布的疗效

托法替布治疗之所以有良好的疗效，是因为托法替布具有强效、快速抗炎的特征。两项托法替布研究（类风湿关节炎ORALSync研究和类风湿关节炎ORALStep研究）分别证明，托法替布+csDMARDs治疗类风湿关节炎2周时，近三分之一的患者获得ACR20应答，显著高于csDMARDs单药治疗患者（P＜0.）；而托法替布+甲氨蝶呤治疗2周时获得ACR50应答的患者也显著高于甲氨蝶呤单药治疗患者（图7）。

图7托法替布治疗2周快速起效

基于托法替布的有效性和安全性，ACR指南、EULAR指南、APLAR指南和《中国类风湿关节炎诊疗指南》均推荐将其用于传统改善病情抗风湿药（csDMARDs）应答不佳或不耐受患者。

结语

类风湿关节炎的治疗中，糖皮质激素的应用犹如一把双刃剑，获益与风险并存，合理应用和即时减停糖皮质激素是关键。强效、快速起效的JAK抑制剂托法替布可以在不影响疗效的情况下安全减停糖皮质激素，避免了糖皮质激素带来的不良反应的风险。

本医院风湿免疫科姜林娣教授的报告幻灯。

PIIC会议介绍

第二届辉瑞炎症与免疫论坛PIIC（PfizerInflammationImmunologyConference）于3月1~2日在长沙隆重召开，本次会议云集国内外风湿免疫领域顶尖专家，就该领域的未来发展、前沿进展和临床实践等话题进行了深入讨论。

风湿界长期征稿：原创稿件及特约作者招募！

投稿邮箱：RP

high-med.

转载请注明：http://www.pylcfcw.com/ysty/15862.html