为什么儿童也会得类风湿关节炎这个基因

幼年特发性关节炎（JIA）是儿童风湿性疾病中最常见的一种，患者的临床表现高度多变。它于童年时期发病，甚至几个月大的婴儿都可能患病，并持续整个成年期。尤其是在同卵双胞胎患儿中，其发病呈高度一致性。研究人员长期以来一直怀疑，是特定的遗传基因和环境因素共同导致了这种疾病。那么遗传究竟该负多少责任呢？

在一项新的研究中，科学家在一对患有严重关节炎的同卵双胞胎儿童中发现了一个单基因突变，证实这种基因突变可单独诱发幼年类风湿关节炎。AdrianListon教授领导的研究小组通过研究两名儿童血细胞的DNA，并在小鼠模型中模拟遗传缺陷，从而解开了其发病的机理。研究结果发表在年的AnnalsoftheRheumaticDiseases上。

在这项研究中，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）、鲁汶大学（KULeuven）医院（UZLeuven）的研究人员发现，幼年特发性关节炎和一个单基因突变有关。他们在一对同卵双胞胎儿童中找到了这个基因突变——NFIL3基因突变。

研究人员使用全外显子组测序、单细胞测序和流式细胞术，在遗传和免疫学水平上鉴定了两名患儿家族谱系，发现了NFIL3位点的基因突变。

▲NFIL3突变与幼年特发性关节炎谱系图

“单细胞测序可以让我们追踪到这对双胞胎血液中每一种类型细胞的错误，并建立起从基因突变到发病的联系。”参与这项研究的研究人员之一StephanieHumblet-Baron博士解释说。“正是结合了新一代遗传学和免疫学的方法，我们才得以发现这些患者如此年纪轻轻就患上关节炎的原因。”

在小鼠模型中的研究也证实，在患者血细胞中发现的基因缺陷确实会增加对关节炎的易感性。这项研究的第一作者SusanSchlenner教授强调：“新的基因编辑方法带来了很大的突破，使得动物模型中的研究更接近患者。我们现在可以快速地制造出新的动物模型，在小鼠身上重现人类的基因突变。这使我们能够模拟单个患者的疾病。”

▲敲除NFIL3的小鼠对关节炎的易感性增强

NFIL3突变会引起周围免疫系统的改变，导致IL-1β等表达异常，使得机体更易患关节炎。

▲NFIL3突变引起外周免疫系统改变

根据免疫学教授AdrianListon的说法，“了解疾病发病机制，是治愈病人的关键。”这在生物医学研究中至关重要。

AdrianListon教授的团队与CarineWouters教授密切合作，推动了这个项目的临床研究。“鉴定出导致幼年特发性关节炎的基因是一个重要的里程碑，具有相同基因突变的小鼠模型是一种很好的工具。利用这个模型，我们可以更详细地剖析发病机制，以便开发更高效的靶向治疗方法。”CarineWouters教授这样认为。

▲NFIL3患者的转录变化与关节炎的发生

在这项研究中，NFIL3的体内免疫作用已被确定，这些新的科学发现，将有助于未来更好地治疗儿童风湿性疾病。

参考资料：

[1]SusanSchlenneretal.NFIL3mutationsalterimmunehomeostasisandsensitiseforarthritispathology,AnnalsoftheRheumaticDiseases().DOI:10./annrheumdis--

[2]Identicaltwinslightthewayfornewgeneticcauseofarthritis(,January24)retrieved22Februaryfrom